xraymedical
COVİD-19’un Toplum Psikolojisine Etkileri
27 Temmuz 2020
 

COVID-19 Araştırmalarında Yapısal Biyolojinin Yeri

Dr. Burak V Kabasakal
Ankara Üniversitesi, Hızlandırıcı Teknolojileri Enstitüsü
bvkabasakal@ankara.edu.tr
 
 

Virüsler temel olarak RNA veya DNA gibi küçük nükleik asit içeren paket yapılardır. Hücreler DNA parçalarının kopyalarını RNA adı verilen farklı bir nükleik asit formunda yaparlar ve bunu protein üretmek için kullanırlar.


COVID-19’a neden olan Sars-CoV-2 virüsünün genetik materyali RNA’dır. Enfekte olduğumuzda, RNA virüsleri hücrelerimizi daha fazla RNA yapmak için konak olarak kullanmanın yanında kendi RNA‘sını korumak ve yeni hücreleri enfekte etmek için proteinler üretir. Bu proteinler COVID-19'u engellemek amacıyla geliştirilmeye aday aşı ve ilaçlar için başlıca hedeflerdir. Geldiğimiz noktada, virüsü oluşturan proteinlerin birçoğu, nasıl biraraya geldikleri, enfeksiyon sürecinin nasıl işlediği ve bu süreci nasıl bozabileceğimiz hakkında fikir sahibiyiz. Bunda başta protein kristalografisi, elektron mikroskopisi (EM) ve NMR spektroskopisi olmak üzere, tamamlayıcı teknikleri (kütle spektrometresi gibi) ve hesaplamalı yöntemleri kapsayan yapısal biyolojinin azımsanmayacak bir katkısı vardır.Protein yapılarının toplandığı veri tabanında ( www.rcsb.org ) güncel olarak COVID-19 ile ilgili 107 adet protein yapısı bulunmaktadır. Bunların 5’i düşük sıcaklıklarda biyolojik yapıların doğala özdeş durumunda yapısal incelenmesine olanak sağlayan elektron mikroskopi yöntemi olan Cryo-EM ile, diğerleri X-ışını kristalografisi yöntemi ile belirlenmiştir. Örneğin, yeni tip koronavirüse adını veren ve taç (korona Latince taç anlamında) şeklini andıran Sars-CoV-2 (yada 2019-nCoV) spike proteininin yapıları Cryo-EM ile belirlenmiş ve reseptör bağlanma bölgesinin (RBB) iki farklı (açık ve kapalı) konformasyonu ortaya çıkmıştır (Şekil 1A). Proteinin reseptöre, yani spike proteinin ana hedefi olan ve solunum sistemimizdeki hücrelerde yaygın bulunan ACE2 adı verilen bir proteine bağlanması için konformasyonel bir değişikliğe uğradığı düşünülmektedir (Şekil 1A) [1, 2]. Bu bulgunun yanında bu spike glikoproteinin 22 glikosilasyon noktasından birçoğu doğrulanmıştır [1, 2, 3]. Ayrıca ACE2 ve spike proteinin RBB kısmının kompleks halindeki kristal yapısı ile, ACE2 üzerindeki glikanların da etkileşimde rol aldığı öngörülmektedir (Şekil 1B) [4, 5]. Dolayısıyla ilaç ve aşı geliştirmede glikan etkileşimlerinin etkisi göz ardı edilmemelidir. Sars-CoV ile Sars-CoV-2 (2019-nCoV) RBB’leri karşılaştırıldığında bağlanma motifindeki amino asitler farklılaşsa da yapılarının çok benzer olduğu görülmüştür (Şekil 1C) [4, 5, 6]. Dolayısıyla konformasyonda ve sekanstaki küçük değişiklikler spike proteinlerin ACE2 proteinine olan afinitesinde farklılıklara yol açabilmektedir [5]. Bu yapısal ve biyokimyasal bulgular mutasyon çalışmaları, inhibitör tasarımı, ve aşı araştırmalarında ön bilgi sağlayacaktır. Ayrıca virüsün membran kaynaşması yoluyla insan hücresine girerken protein komplekslerinin konformasyonel değişikliği konusunda edinilecek yapısal bilgi de bunu engellemek için moleküler stratejiler geliştirmede yol gösterici olacaktır.
Enfeksiyonu durdurma stratejilerinden biri de viral proteazların etkisiz hale getirilmesidir. Proteazlar, terapötik moleküler inhibitörler olarak bilinen ilaçların hedefi konumundadır. Sars-CoV-2 ana proteazı olan Mpro veya 3CLpro ile ilgili 84 kristal yapı yayınlanmış ve bunların birçok aday inhibitörle ile etkileşimi incelenmiştir [7, 8, 9].
Spike protein ve proteazlar gibi hedef proteinlerin yanında yeni tip koronavirüs RNA polimeraz, metiltransferaz, ADP riboz fosfataz, RNA bağlanma proteinleri ve bir antikor bağlı Sars-CoV-2 RBB yapıları da ayrıca son bir ay içinde yayınlanmıştır [10].
Yapısal biyoloji ışığında yapılan bu araştırmaların sonuçları ilerki çalışmalara alt yapı sağlayacak ve virüsle olan savaşta bilim insanlarına yol gösterecektir.


Kaynak : https://covid19.tubitak.gov.tr/bilimsel-arastirma-paylasim-platformu/covid-19-arastirmalarinda-yapisal-biyolojinin-yeri-0
 
 

Bu makaleyi .pdf formatında kaydedebilirsiniz.Kaydetmek için lütfen aşağıdaki butonu tıklayınız.